Autisme : SHANK, un gène indicateur de sévérité
Grâce à une vaste étude menée sur près de mille patients autistes, les chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’université Paris Diderot et la Fondation FondaMental sont parvenus à cartographier l’incidence et l’impact clinique de certaines mutations génétiques sur les capacités cognitives et intellectuelles des patients. Les mutations affectant le gène SHANK3 se révèlent ainsi les plus sévères et concerneraient plus d’un enfant sur 50 avec autisme et déficience intellectuelle. Ces résultats sont publiés dans la revue Plos Genetics, le 4 septembre 2014.
L’autisme est un trouble du développement neurologique qui apparaît avant l’âge de trois ans. Il se caractérise par un handicap dans la communication sociale, ainsi que par des intérêts restreints et répétitifs invalidants. Ce syndrome touche environ une personne sur cent et
les manifestations cliniques sont très différentes d’un patient à l’autre.
Depuis 2003, les chercheurs de l’équipe de Thomas Bourgeron (unité de Génétique humaine et fonctions cognitives – Institut Pasteur / CNRS / Université Paris Diderot), en partenariat avec l’équipe du Pr Marion Leboyer (Inserm, Université Paris-Est-Créteil, AP-HP, Fondation FondaMental) ont
mis en évidence l’origine génétique de l’autisme en découvrant plusieurs gènes associés à ce syndrome complexe.
En particulier, ce sont les gènes de la famille SHANK (SHANK1, SHANK2 et SHANK3) qui sont impliqués dans le développement et le fonctionnement des circuits neuronaux, et plus précisément dans la formation des synapses (points de contact et de communication entre les neurones).
Si ces gènes étaient associés à l’autisme, on connaissait mal la fréquence des mutations et leurs impacts au niveau clinique. Dans cette vaste étude portant sur mille patients autistes et leur famille, les chercheurs prouvent aujourd’hui que
les mutations sur les gènes SHANK sont plus fréquentes chez les patients que ce qui était suggéré jusqu’à présent.
Ils établissent une description précise des caractéristiques cliniques de chaque sous-groupe de patients, selon les mutations (par exemple : délétions, duplications, translocations) qui affectent les gènes SHANK1, SHANK2 ou SHANK3.
SHANK3 : un gène majeur pour l’autisme
L’analyse moléculaire d’une des plus larges cohortes concernant ce syndrome a permis de constater que les porteurs d’une mutation sur SHANK3 représentent 2 à 3% des autistes avec déficience intellectuelle, ce qui révèle
SHANK3 comme étant l’un des gènes majeurs responsables de l’autisme.
En effet, plus d’une centaine de gènes ont été associés à l’autisme, mais pour l’immense majorité, chaque gène ne concerne que peu de patients.
Des mutations déterminant la sévérité des atteintes
Une corrélation a pu être établie par les chercheurs entre les mutations des gènes SHANK, le degré de sévérité de l’atteinte et les caractéristiques physiques des patients.
Ainsi, on constate que les patients dont le gène SHANK3 est muté, ont un QI plus faible que le sous-groupe SHANK2, qui lui-même a un QI plus faible que le sous-groupe SHANK1. De plus, d’autres signes cliniques peuvent être associés (hypotonie, retard ou absence de langage, malformations mineures …) ; certains enfants vont même régresser dans leur développement.
Les mutations non héritées
En établissant les arbres généalogiques des familles et de leur génome, les chercheurs ont pu constater que
les mutations les plus sévères des gènes SHANK n’étaient pas héritées, mais étaient apparues de novo chez des patients dont les parents n’en étaient pas porteurs.
Ces études détaillées du gradient de sévérité des patients associé à l’étude de leur génome vont permettre d’affiner le rôle d’autres variants génétiques impliqués dans les différentes formes de troubles autistiques. Ces résultats devraient également participer à établir des diagnostics plus fins et ainsi à mieux cibler les futurs traitements. Les prochaines étapes de cette recherche sur l’autisme sont d’étudier les neurones dérivés des cellules des patients, d’identifier des molécules permettant de restaurer les fonctions neuronales et d’initier les premiers essais cliniques basés sur cette connaissance.
Cette étude a reçu un financement de la Fondation Bettencourt-Schueller, la Fondation Orange, la Fondation FondaMental, The Conny Maeva Charitable Foundation et la Fondation Cognacq-Jay, ainsi que de Tarifold.
Communiqué de presse, Paris, le 4 septembre 2014
